遗传病甲基丙二酸血症- 代孕时可以检查的

一、什么是甲基丙二酸血症

　 生化机转

在自然界中有一些胺基酸带有支链，是人体所需，但又不能自己合成，必须由外界摄取。如异白胺酸(isoleucine)，缬草胺酸(valine)，甲硫胺酸(methionine)都是属于这种胺基酸。这些胺基酸和某些奇数链脂肪酸(o弟弟-chain fatty acid)在人体一连串代谢反应里的其中一个中间产物便是丙酸(propionic acid)。在正常的情况下，丙酸很快被代谢成甲基丙二酸(methylmalonic acid)，甲基丙二酸会再经由甲基丙二酸辅脢A变位脢(methylmalonyl CoA mutase)代谢成琥珀酸，琥珀酸再经由其它酵素代谢成二氧化碳和水排出体外。甲基丙二酸辅脢A变位脢需要另一个辅脢来帮忙才能代谢甲基丙二酸，这个辅脢便是由维生素B12经由一连串反应形成的腺基钴化物adenosylcobalamin。因此，只要变位脢或钴化物其中一个出问题，便会造成甲基丙二酸大量堆积，成为有机酸血症，称甲基丙二酸血症。

值得一提的是维生素B12会经由不同反应形成不同的钴化物，来负责催化不同的代谢反应。目前已知有7种不同相关的缺陷与这些钴化物有关：分别以cbl A到G做代号。cbl A与cbl B仅与甲基丙二酸血症有关，cbl C、cbl D及cbl F则不仅与甲基丙二酸血症有关，还会造成高胱胺酸尿症。cbl E和cbl G则仅与胱胺酸尿症有关。

遗传模式

不管是因变位脢缺陷或是维生素B12形成催化反应的钴化物出问题，都是体隐性遗传(autosomal recessive traits)。全部的盛行率约五万分之一。

二、临床特徵

　 甲基丙二酸血症: 变位脢的酵素活性可分成完全没有(mut0)和尚存少许(mut-)两种，这两种和cbl A及cbl B缺陷丙酸血症的临床表现与非常相似，在出生后没几个星期便会产生餵食困难，呕吐，低张力，嗜睡，脱水，及酸中毒的临床症候。很快地进展成昏迷，甚至死亡。而酮体中毒(ketosis)、酸中毒、高血氨、白血球数低下、昏迷及死亡的情形在甲基丙二酸血症更为常见。倘若在第一次症状发作后幸运地存活下来，类似的症状会不定时的再次发作，尤其是相伴于感染或摄取高蛋白饮食后发生。日后则有生长迟滞、低张力、发育迟缓的情形。偶而经由筛检发现有患者虽然变位脢有缺陷，但身体却能与正常人一样摄取蛋白质，在体内累积高浓度的甲基丙二酸而无任何症状。

甲基丙二酸血症合併高胱胺酸尿症: 即cbl C、cbl D及cbl F有缺陷的患者，目前大约发现有一百多个病例，大部份是cbl C缺陷。其中cbl C与cbl D缺陷的神经症状比较明显，大部份cbl C缺陷的患者是因而餵食困难、生长迟缓、嗜睡、心智发展迟滞及抽搐的问题而在几个月大时带来看诊。也曾有日后才突然有痴呆(dementia)及髓神经病变(myelopathy)的病例报告。

三、临床诊断

　 确定诊断要靠血液中甲基丙二酸、丙酸及其相关代谢物的浓度测量，或测定关键酵素的活性，及辅以细胞培养的测定。至于产前诊断可做

　1基因突变检查

　2羊水中异常的相关有机酸检测

　3羊水细胞酵素活性的检查。

实验室检查

变位脢缺陷(包括mut0及mut -)与cbl A及cbl B缺陷的患者在实验室检查上可以发现有酮体中毒、酸中毒、贫血、白血球数低下、血小板数低下、高甘胺酸血症(hyperglycinemia)、高血氨、低血糖及血液中有高浓度的甲基丙二酸(MMA)。尿液中亦可发现有高浓度的甲基丙二酸(MMA)及其相关代谢物甲基柠檬酸(methylcitrate)的升高。

而cbl C、cbl D及cbl F缺陷的患者，在体液中的甲基丙二酸及高胱胺酸有轻微至中等的升高，但不像典型的高胱胺酸尿症在血清中有高浓度的甲硫胺酸(methionine)。至于血清中的血氨及甘胺酸(glycine)的浓度并不会升高。巨球性贫血(megaloblastic anemia)在cbl C缺陷的病人身上也很常见。

四、临床治疗

　 变位脢缺陷(包括mut0及mut -)与cbl A及cbl B缺陷患者在急性期的治疗与丙酸血症差不多，只是不用给生物素(biotin)，而给大量的维生素B12 (1-2mg/24hr)。其它如少量蛋白质的补充(025/g/kg/24hr)，口服抗生素(如neomycin)以避免肠菌产丙酸，并补充L-carnitine(50-100/kg/24hr)。若血中氨值仍无法控制，则应即刻採腹膜透析以降低氨浓度及移除有有害之有机酸。

在长期治疗上以低蛋白饮食(115g/kg/24hr)为主，临床上可以给予特殊配方奶粉如Milupa OS-1其中不含异白胺酸(iosleucine)，缬草胺酸(valine)，甲硫胺酸(methionine)及苏胺酸(threonine)，因为这些胺基酸在代谢过程中会产生丙酸。其次仍必须加上适量卡路里补充物补足热量及普通婴儿奶粉补充足够的天然蛋白质。另外再给予L-carnitine(50 100mg/kg/24hr) 及维生素B12(只有cbl A及cbl B缺陷患者可以给到高达1mg/24hr的剂量)。有些患者可能需要长期服用碳酸氢钠以治疗轻度的慢性酸中毒。一旦遇上可能引发急性发作的情况如感染，必须立即积极治疗。平时也需密切的追蹤血液酸硷值、胺基酸、尿中甲基丙二酸、及生长发育情形，以确保饮食及治疗的成功。

至于cbl C、cbl D及cbl F缺乏的治疗经验并不多，给予大量的hydroxy- cobalamin(12mg/24hr)合併betaine(69g/24hr)似乎可以改善有机酸累积的情形而对临床症状有点改善，但是在cbl C缺陷的病人常有无法解释的溶血性贫血、水脑症、充血性心衰竭。

癒后

视个别而定，不过大部份因不同的脢有缺陷有关。变位脢缺陷(包括mut0及mut -)的预后较差，急性胰脏炎和再发性胰脏炎可以在13个月大时就发生，甚至因此而死亡。