请问地中海贫血是什么意思呢?

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(原作者于 2008-05-22 14:42:07 重新编辑过)

(一)绪论

　地中海贫血又称作海洋性贫血，Thalassemia在希腊文裏就是海洋的意思，它是一种遗传性的贫血，好发地区包括地中海、中东、印度洋及南中国海沿岸国家，与人种有关，我国则见于南部各省份，如云南、广东、广西、福建及包括台湾。地中海贫血目前是世界上最多见的遗传性疾病，遗传的人口达到两亿人以上，实际上它是一种血色素病变所构成的贫血。在人体红血球内宝含血色素，主要有吸附及释放氧气与二氧化碳的功能，因此由肺部吸入到人体的氧气由血色素带到组织处进行生理新陈代谢，代谢后所产生的二氧化碳则再由血色素运输到肺部排出体外，这就是生物的呼吸功能。人不能一刻不呼吸，所以人也不能一刻没有血色素。

(二)先天性血色素病变

　血色素简单来说，其结构分为两部分　血色质(Heme)及血色蛋白链(globin chain)，铁质是血色质的主要成份，人体缺乏铁质时就无法製造血色素，因此有缺铁性贫血的发生。当我们肠胃道无法吸取足够的铁质或因出血导致体内的铁质流失时，就会形成缺铁性贫血(Iron deficiency anemia)。它都是后天性的原因所造成，可以治癒。相反地，地中海贫血则是先天性基因的缺憾，使人体无法製造出正常的血色素蛋白链所导致的血色素病变，还记得血色素是由血色质及四条血色蛋白链结合而成，缺一不可。人体正常血色素的四条血色蛋白链共分为两组，分别以罗马字母阿尔发(alpha)及贝他(beta)来命名，人体第16及第11对染色体上就分别有控制製造阿尔发及贝他血色蛋白链的基因。当基因发生遗传缺憾时，就会无法合成这两种血色蛋白链，也就无法与血色质结合成正常的血色素。

(三)地中海贫血分类

　当阿尔发基因病变时所造成的贫血，就称为阿尔发地中海贫血，国人亦称作甲型地中海贫血，同样也会有贝他地中海贫血，国人亦称作乙型地中海贫血。我国是甲型地中海贫血好发区，发生率较乙型高，由于带因者极难诊断，所以我国真正患者数目无正确数字，祇有地区性的统计，南北部大略相同，分别是甲型患者是人口的6-8%，乙型则约1-2%。台湾原住民中以阿美族发生率较高，约为12%。另外人类在胚胎时期尚有其他控制不同血色蛋白链的基因存在，分别以Zcta，Delta，Ga妹妹a，Epsilon等罗马字母命名，所以实际上地中海贫血并非祇分为阿尔发及贝他型而已。祇是出生后正常血色素祇由阿尔发及贝他链构成，其他类型的地中海贫血不多见，故不在此详述。基因缺憾简单而言分为两种，一是遗传密码完全流失(deletion)，一是密码因突变而错乱(mutation)，两者皆导致基因显示功能丧失，无法合成正常的血色蛋白链，基因的缺憾有程度的差别，也构成临床贫血表现有轻重之别。人体各类生理功能皆有代偿作用，当辈贝他基因生变时，胚胎时期的加马血色蛋白链基因则会被激化取代原来贝他基因的功能，这时加马链与正常的阿尔发链则会形成异常的血色素，称为胎儿血色素(血色素F)，它实际上就是人类胎儿时期所循环的血色素，由于其气体交换的灵活性不及成人血色素，祇适用于仍在母体内的胎儿时期，出生后若人体仍循环胎儿血色素的话，就会造成呼吸功能障碍，引起缺氧状态。

　所有地中海贫血临床症皆由于缺氧所导致，临床症状分为重、中、轻度及极轻微四种程度。因遗传基因缺憾程度而定。重度阿尔发地中海贫血因完全无法製造正常的血色素，患者多是造成死胎或出生后一小时内随即死亡，致死原因乃是缺氧引起心脏衰竭，产妇会被告知胎盘有严重充血、水肿、胎儿有肝脾肿大、黄疸、乃因不正常的血色素使红血球溶血所致。此类患者双亲必定是轻度或中度地中海贫血患者，此时医师有责任向其提供谘询服务，评估再怀孕时发生重度地中海贫血胎儿的危险性。产前检查时需作脐带血抽验及绒毛膜穿刺检查。绒毛膜穿刺可于怀孕期第九周时进行，必要时可作治疗性流产术。脐带血抽验则需延怀孕期第19周时始易成功，流产率约八佰分之一。此时若诊断确实后，欲进行治疗性流产术时，对产妇创伤颇大。

　重度的乙型地中海贫血胎儿出生时并无症状，一个月后婴儿才出现贫血、黄疸、脾脏肿大。重度的乙型患者自此即需终身时常输血才能度日，否则五岁左右即因心脏衰竭死亡。中度的患者血色素常能保持7-10公克左右。此类病患可以根本不需输血仍可存活，但因长期处于低度缺氧状态，刺激骨髓增生作为代偿，长期会显现额骨突出、两侧骨高、上鄂骨外突使门牙外露、形成一大特徵，此被称作地中海贫血面容，有经验医师一看即会想及地中海贫血。又长期骨髓增生使骨骼皮质变薄，常会发生骨折等併发症，过度的骨髓增生仍无法矫正缺氧状态时，甚至发生脾脏肿大，一是代偿造血，二是需要不断代谢掉有缺的红血球。

　早在1925年，一位底特律的小儿科医师Thomas Cooleys就描述一位美籍意大利小女孩临床表现严重贫血，脾脏肿大及骨骼异常，其后证明此女孩就是重度的乙型地中海贫血患者，因此重度的乙型地中海贫血目前称作Coolcy　s贫血。缺氧则加重心脏循环负担，更会影响内分泌功能。因此造成生长迟滞，发育不良，性功能障碍，所以身材短小也是地中海贫血患者另一特徵。中度病患的双亲必定是轻度及极轻微的带因者，代因者诊断极为困难，常有赖家族史才能发现带因者，再行做基因检查确定诊断。此时家族成员必须接受医师谘询，避免产生严重缺陷的下一代。

　对轻度及极轻微的带因者来说，往往会忽略了本身是地中海贫血的患者，因为临床症状缺如，或祇有极轻微的贫血，血色素维持11工克以上，祇有在例常血液检查中发现小红血球的存在，因为海洋性贫血致病机转在无法製造足量的血色素，典型的地中海贫血红血求显示小而缺乏内容，一副营养不良的样子，常规血液检查中的红血球指数这时可提供可供诊断的树据，医师参考即会怀疑此类患者的存在，目前建议在国中毕业前作筛选试验，意图找出轻度及极轻微的带因者患者，提供婚前优生学的谘询，减少重度患者的出生，对家庭及国家而言均有所裨益，极轻微病患因为连红血球形态亦复正常，若无家族史资料辅助，临床诊断根本是不可能。

(四)地中海贫血的输血治疗

　所以地中海贫血临床表现极为分岐，预后完全视乎基因缺憾的程度而定，除重度患者外，其他患者并无生命之虞，但因缺铁性贫血及地中海贫血皆属小红血球性贫血，需由鞮#作鉴别诊断，因误断地中海贫血为缺体性贫血时，补充铁质治疗反而导致铁质大量淤积于患者个器官内，包括心脏、肝脏、胰脏、皮肤及各内分泌器官，导致器官功能异常，可以引起心脏衰竭、心律不整、糖尿病、肝维化、肝硬化、皮肤淤黑，甲状腺、副甲状腺不足等。体内铁质淤积的另一原因是慢性输血，输入地中海贫血患者体内的异体红血球循环3040天后，即被代谢排除，然而血色质却无法自人体内排出，而存积于各器官间，终至器官衰竭。

　地中海贫血患者每年输血量达100单位红血球浓度液时，即会造成铁质器官存积。成年人体若存积铁质总量达70公克时，或心脏肝脏含铁量超过15毫克每公升净器官重量时，则会导致器官衰竭而死亡。重度地中海贫血病患纵然接受输血治疗也会在15至20岁期间因铁质存积心脏衰竭死亡。平均祇有百分之三十的病人可存活到25岁。

(五)地中海贫血的去铁治疗

　所以重型患者除了要时常接受输血治疗，以矫正血色素不足所造成的缺氧状态，维持生命，保持生长之外，更需注意铁质存积造成的併发症，去铁治疗乃是利用能吸附铁质`的药物注射入体内，将体内多余的铁质自肠胃道及尿液中排除，目前可供使用的去铁质药物称作DFO (desferrioxamine) ，由真菌 (Strcptomyces pilosis )所分泌的一种具有吸附铁质的物质，进入人体后，由于半衰期极短祇适宜皮下或静脉持续输注，DFO进入细胞内与铁质结合成複合物。此物随即脱离至细胞外，因半衰期短及无法自肠胃道吸收，必须要长期注射，造成治疗的不便。1977年临床可利用小型电池推动输注浦，使患者在家长期皮下或静脉注射DFO，使去铁治疗更趋有效。在铁质存积在器官内尚未形成永久性伤害前，去铁治疗均能有效改善器官功能，包括心脏、肝脏、胰脏、及内分祕器官，但DFO本身对骨骼及幼儿生长发育亦有碍。　

　在幼儿不宜过早进行去铁治疗，通常在3至5岁时开始。目前去铁治疗普遍每周进行5至7天，利用小型电池推动浦持续皮下或脉注射8-12小时(可利用夜间睡眠时间)，每天剂量为每公斤体重给予25至60毫克。医师定时追蹤血铁浓度以评估治疗效果及疗程。去铁治疗高浓度皮下注射时可引起局部红班、痕痒、静脉注射过速时造成头眩晕、低血压、全身皮肤红班痕痒等过敏反应，可有效以抗组织治疗，医师对新病患治疗时先以低剂量测试为宜。DFO对部份病患可造成视力减退，视野缩窄，高频率听力丧失，肢体痲痺，咳嗽，呼吸急促，肾功能障碍。但发生率低。剂量降低或停药均可使症状消失，一般均为可逆性的副作用。故去铁治疗确实对地中海贫血患者极为有效及安全，使这群终生不得不接受红血球输血的患者，免除器官衰竭的危险。自从1960年发现去铁治疗法以后，使此类病患于15岁时存活率可达90%明显降低死亡率。不过DFO药价高昂，平均每年需新台币40万元，因此地中海贫血患者的治疗实际是家庭及医疗资源一大负担，可见优生谘询的重要。因DFO药价高，必须持续注射为其缺点。目前更有口服的新去铁药剂Deferiprone的开发，较盛行于大英联邦地区，经肠胃道吸收后，吸附铁质于粪便及尿液中排泄，每日剂量为每公斤50-100毫克 ，副作用包括白血球减少(约2%病患会发生)，在服药6周以后发生，适时停药均能于1至3个月内完全康复，此类患者不宜继续服用此药，其他少数病患会有关节痛，骨骼疼痛，肠胃不适，由于此药增加尿液锌排洩量会引起毛髮脱落，皮肤脱屑现象，不过发生率极低，仍属颇安全的药品。现在更有长效皮下製剂Novartis的报告，使这种必须长期施行的治疗更容易更有效在家中进行，可说是地中海贫血患者一大福音。

(六)骨髓移植治疗地中海贫血

　地中海贫既然是遗传性造血障碍，当然可以利用骨髓移值来治疗，患者若有吻合的亲属捐髓者时，即可进行。非亲属间的移植排斥率极高，不易成功。地中海贫血患者骨髓干细胞移植行之多年，是目前唯一的根治疗法。意大利披索拉移植中心是全世界进行地中海贫血患者移植最有经验的中心，接种病例已达千名以上，接种率亦达90%以上，累积颇多宝贵经验，发现三项影响移植预后的临床因子。包括1肝肿大 2门静脉维化 3若移植前无例常排铁治疗，以此将移植病患分为三类加以评估其预后，无上述三项任一因子者为第一类，有一至`二项者为第二类，第三类病患则含所有三项危险因子。临床所见，病患移植时年龄已达十六岁以上时，多已属第三类，统计显示，第一类病患骨髓移植后存活率为95%，第二、三类则分别降为85%及67%。同时干细胞移植祇能治疗地中海贫血患者先天性造血缺憾，但对病程续发的併发症如铁质存积、脾脏肿大及红血球抗体产生并无任何助益，故患者宜及早接受移植，以免併发症已形成，影响移植疗效。然而骨髓移植祇能根治病患的造写机能，却无助于缺憾基因遗传的矫正，此一难题唯有赖于日后基因治疗的发展而希望有所突破，预见在公元2000年代的将来能为此类患者带来喜讯。

参考资料